摘 要： 近年来不孕不育成为大众的焦点话题, 导致此问题的原因多种多样, 本文就导致男性生殖障碍和治疗男性生殖障碍方面对各个系统的常用药物进行阐述。
关键词： 男性生殖系统; 不育; 药物;
据调查, 全球约有15%～30%的育龄夫妇存在不育问题, 其中男性因素约占50%[1]。由于药物的依赖及滥用, 使药物对于男性生殖系统的影响成为临床研究重点。本文就临床各系统常用药物对男性生殖系统的影响进行阐述, 旨在为临床用药提供参考。
1、 生殖系统
1.1、 导致男性不育的药物
1.1.1、 治疗前列腺增生类药物
5α-还原酶是促使睾酮向双氢睾酮转变的重要酶, 双氢睾酮可促进前列腺增生, 因此临床采用5α-还原酶抑制剂抑制前列腺增生。代表药物为非那雄胺、度他雄胺和依立雄胺。
非那雄胺的不良反应有性欲下降, 发生率为6.4%;勃起功能障碍, 发生率为8.1%;射精量减少, 发生率为3.7%[2]。
度他雄胺属于6-氮杂甾体, 是改造结构后得到的一类新化合物。不良反应主要包括勃起功能障碍、性欲下降和射精障碍等, 主要在用药第一年出现, 多为一过性, 随后逐渐减少, 在服药的第4年发病率小于0.5%[3]。
1.1.2、 α1-受体阻滞剂
α1受体阻滞剂阻断前列腺平滑肌中的受体, 引起平滑肌松弛, 减轻前列腺组织对于尿道的压力, 减轻尿道梗阻, 常见药物如盐酸特拉唑嗪。在非那雄胺和特拉唑嗪对良性前列腺增生的疗效观察[4]中发现, 特拉唑嗪和联合治疗更易发生阳痿和性欲下降。
1.2、 治疗男性不育的药物
氯菧酚别名克罗米芬, 是治疗男性少精症较为常见的药品, 具有较强的抗雌激素作用和较弱的雌激素活性。通过与雌激素竞争受体, 阻断雌激素对下丘脑-垂体的反馈作用, 促进性腺激素、黄体生成素 (LH) 及卵泡刺激素 (FSH) 的释放。在LH水平升高的同时也能增强睾丸间质细胞对LH的敏感性, 进而增加睾酮 (T) 的生成[5], 有促进精子生成的作用。
他莫昔芬为合成的抗雌激素类药物, 能与雌激素受体形成稳定的复合物, 阻止染色体基因开放, 可使癌细胞的生长和发育受到抑制。他莫昔芬亦作为特发性男性不育的常用药物之一, 已使用多年, 常与十一酸睾酮、维生素E以及辅酶Q10等合用。
2、 内分泌系统
2.1 、导致男性不育的药物
近些年对于睾酮是治疗男性不育的药物还是导致男性不育的药物一直存在争议。2013年欧洲泌尿外科学会《男性不育指南》指出:雄激素补充治疗被严格禁止用于男性不育的治疗, 循证医学证据等级为A[6]。且在Anderson等的研究[7]中证实, 70%的男性在外源性睾酮治疗18个月后出现无精子症或者严重的少精子症, 15%的人在停止用药后无生育能力。世界卫生组织发现, 在使用睾酮6个月后, 只有46%的男性达到了精液参数的基线值[8]。
2.2、 治疗男性不育的药物
在睾酮存在的条件下, 血清泌乳素促进前列腺及精囊腺的生长, 还可以增强LH对间质细胞的作用, 使睾酮的合成增加。但血清泌乳素含量过高或过低时均可影响下丘脑-垂体-性腺轴的稳定, 影响LH水平, 致男性不育。
人绒毛膜促性腺激素可刺激睾丸间质细胞合成并分泌睾酮, 广泛应用于治疗男性不育。有研究发现其对精子的环状沟、顶体、质膜及胞滴等超微结构的改善作用, 有助于使精子结构完整[9], 对男性不育有治疗效果。
3 、中枢神经系统
3.1、 导致男性不育的药物
3.1.1、 吸入麻醉药物
常用的吸入麻醉药七氟烷与异氟烷可对血清中LH、FSH及T水平产生影响。研究显示, 暴露于七氟烷中的大鼠LH水平明显升高, 其原因可能与睾丸损伤相关, 而FSH水平明显降低则可能是七氟烷作用于下丘脑或垂体, 导致T含量升高。而暴露于异氟烷大鼠血清中FSH、LH及其T的表达水平明显降低, 推测与下丘脑和垂体的抑制作用相关[10]。
七氟烷和异氟烷还可对大鼠的生精小管产生一定影响。有研究证明[11], 高浓度异氟烷使大鼠睾丸生精小管内精子数量明显减少, 输精管排列无序, 甚至可见生殖细胞与管腔分离。与异氟烷相同, 七氟烷的可使Wistar大鼠生精小管中生殖细胞消失, 生精细胞萎缩, 间质空间膨胀、水肿[12]。
3.1.2、 抗癫痫药物
现对抗癫痫药物的研究多数集中在肝药酶诱导型药物如苯妥英钠、卡马西平等。癫痫可以影响下丘脑-垂体-性腺轴, 在男性主要表现为睾丸体积缩小、精子总数下降、精子快速前向运动降低、精子畸形增加、精子存活率减少、性欲低下、勃起功能下降、早泄及性满足下降等[13]。Herzog等研究表明:肝药酶诱导型抗癫痫药物可对患者性功能产生不利影响[14]。
3.1.3 、抗精神失常药物
在精神失常需长期服用药物的患者中, 氯丙嗪引起男性生殖障碍有4例 (3例为阴茎异常勃起, 1例导致睾丸萎缩) ;氯米帕明3例 (1例存在射精痛, 另外2例射精不能) ;氯氮平3例 (2例为阴茎异常勃起, 1例为乳房增大) ;其他药物如阿米替林等也有导致男性生殖系统损害的报道[15]。
3.2、 治疗男性不育的药物
溴隐亭可直接作用于腺垂体, 在短时间内抑制催乳素的分泌。临床观察到, 10例患者的性欲得到提高, 8例勃起功能改善, 2例无精症患者经6～8个月治疗后精液恢复正常[16]。
阿司匹林早年已作为治疗男性生殖系统障碍的药物, 现多为联合应用。与维生素C合用[17], 观察精子活动度百分比以及精液液化时间, 可证明其对于临床精液液化异常有一定的改善。
4、 循环系统
4.1、 导致男性不育的药物
4.1.1、 钙通道阻滞剂
有实验表明大鼠连续30 d服用硝苯地平后, 其睾丸和附睾重量减少、精子数量和运动能力均有所下降[18]。
4.1.2 、他汀类药物
有研究显示, 在使用阿托伐他汀治疗期间以及停药后3个月, 患者精子总数降低约31%, 精子活力降低约9.5%, 精子头颈部或中间部位出现形态学改变, 前列腺和附睾功能有改变等, 停药后约65%的受试者精液参数出现改善[19]。
4.2、 治疗男性不育的药物
己酮可可碱主要适用于改善各类循环障碍, 包括改善睾丸微循环。实验证实其能促进精子代谢及其他功能活动, 从而增强受精能力[20]。
血管舒缓素是由肝脏激肽原受肾脏激肽释放酶作用后形成的一种激肽类物质[21], 常用于治疗微循环障碍性疾病。对于男性生殖系统, 也可治疗精索静脉曲张所致的男性不育[22]。
5、 消化系统
5.1、 H2受体拮抗剂
H2受体拮抗剂可抑制交感神经兴奋, 而男性阴茎血管和平滑肌受交感神经和副交感神经的支配, 故此类药物可导致男性生殖系统障碍[23]。
5.2 、降糖类药物
实验显示长期服用二甲双胍可致大鼠睾丸的抗氧化能力减弱、精子活力以及精子数量显着减少[24]。
5.3 、多潘立酮
多潘立酮可阻断多巴胺能神经通路, 促进催乳素分泌, 导致男性乳房发育, 部分患者出现性欲低下和阳痿[23]。
6、 其他可治疗男性不育的药物
当机体内活性氧水平增加或抗氧化能力降低时, 可发生氧化应激, 导致DNA破坏, 精子可出现凋亡[25], 所以使用抗氧化剂降低机体内活性氧水平, 可达到治疗男性不育的目的。
文献表明[26], 维生素E治疗男性不育可以明显提高妊娠率, 现多与维生素C、克罗米芬、他莫昔芬等合用。
辅酶Q10可清除体内自由基, 使精液的抗氧化活性提高[27]。Safarinejad等[28]发现, 采用辅酶Q10治疗方案可使精子浓度、精子运动性及精子形态等参数显着改善, 治疗持续时间与精子参数改善呈正相关, 且停药12周后, 参数指标逐渐回到基线值水平。
番茄红素是一种类胡萝卜素, 是目前发现的最强的抗氧化剂, 人体内不能自行合成, 只能从食物中摄取或药物摄入。番茄红素可使脂质过氧化和DNA损伤减少, 改善精子数量[25]。对于特发性男性不育的治疗效果显着。
临床治疗中, 多种药物都有影响生殖功能的作用。对于有备孕需求的夫妇, 日常以及临床用药需谨慎, 以免对男性生殖系统产生影响。
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